Menschliche Gehirnzellen lebten jahrelang in einer Petrischale – und reiften dabei planmäßig weiter

Ein noch ungewöhnlicheres Ergebnis erzielten die Forscher, als sie Zellen unterschiedlichen „Alters“ vermischten. Die alten Zellen begannen, als sie sich inmitten der jungen befanden, nicht von vorne mit ihrer Entwicklung. Sie schienen sich gewissermaßen „daran zu erinnern“, welche Entwicklungsstufen sie bereits durchlaufen hatten, und begannen bereits nach zwei Wochen mit der Produktion von Zellen, die in einer normalen Kultur erst nach Monaten entstehen. Die Wissenschaftler bezeichnen dies als eine Art zelluläres Zeitgedächtnis – dabei handelt es sich jedoch nicht um Erinnerungen oder Bewusstsein.

Es handelt sich nicht um ein echtes Gehirn, sondern um ein vereinfachtes Modell davon

Die Forscher arbeiteten mit sogenannten Hirnorganoiden.

Dabei handelt es sich um kleine dreidimensionale Gebilde, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. Unter bestimmten Bedingungen bilden die Zellen selbstständig Strukturen und Zelltypen, die an bestimmte Elemente des sich entwickelnden Gehirns erinnern.

In diesem Fall erzeugten die Wissenschaftler kortikale Organoide, die die Entwicklung der Großhirnrinde nachbilden.

Solche Strukturen können nicht als vollwertige „Mini-Gehirne“ bezeichnet werden. Ihnen fehlen ein Körper, Sinnesorgane, ein vollwertiges Gefäßsystem sowie die gesamte komplexe Architektur des menschlichen Gehirns. Sie sammeln keine gewöhnlichen Sinneserfahrungen und bilden das Gehirn nicht vollständig nach.

Doch gerade diese Vereinfachung ermöglicht es, die Entwicklung menschlicher Nervenzellen unter Bedingungen zu beobachten, die beim Menschen selbst nicht geschaffen werden können.

In der Regel werden solche Organoide über mehrere Monate hinweg untersucht

Das Problem besteht darin, dass sich das menschliche Gehirn außerordentlich langsam entwickelt.

Viele Phasen seiner Reifung setzen sich nach der Geburt fort, und die Ausbildung des erwachsenen Zustands dauert fast zwei Jahrzehnte. Mäuse und andere Versuchstiere entwickeln sich wesentlich schneller und können daher das für den Menschen spezifische Entwicklungstempo des Nervensystems nicht vollständig nachbilden.

Gehirnorganoide könnten einen Teil dieses Problems lösen, doch bislang dauerten die meisten Untersuchungen nur Wochen oder Monate.

In einer früheren Arbeit, auf die sich die Autoren der neuen Studie beziehen, wurden Organoide bis zu 694 Tage – etwas weniger als zwei Jahre – in Kultur gehalten.

Dem Team unter der Leitung von Professorin Paola Arlotta ist es gelungen, diesen Zeitraum deutlich zu verlängern.

In der neuen Studie wurden kortikale Organoide über fünf Jahre lang gezüchtet.

Für eine detaillierte Analyse sammelten die Forscher Daten zu 110 einzelnen Organoiden.

In den neuen Teil des Experiments wurden 34 Organoide im Alter von sechs Monaten bis zu fünf Jahren einbezogen. Deren Daten wurden mit früheren Proben im Alter von 15 Tagen bis zu sechs Monaten zusammengeführt.

Insgesamt analysierten die Wissenschaftler mittels RNA-Sequenzierung einzelner Zellen 424.720 Zellen.

Dadurch ließ sich nachvollziehen, welche Gene aktiviert und deaktiviert werden, während verschiedene Arten von Nervenzellen Monate und Jahre im Labor verbringen.

Das Bild erwies sich als unerwartet geordnet.

Die Zellen reiften auch außerhalb des menschlichen Körpers weiter

Die Organoide blieben nicht nur am Leben.

In ihren Zellen fanden Jahr für Jahr Veränderungen der Genexpression statt, die denen ähnelten, die die Entwicklung des menschlichen Gehirns begleiten.

Dabei reiften die verschiedenen Zelltypen entlang ihrer charakteristischen Entwicklungsverläufe heran. Ältere Organoide nahmen nach und nach molekulare Merkmale an, die für spätere – darunter auch postnatale – Entwicklungsstadien des Gehirns typisch sind.

Dies bedeutet, dass ein wesentlicher Teil des „Zeitplans“ für die Entwicklung des Nervengewebes direkt in den Zellen selbst verankert sein könnte.

Sie müssen sich nicht unbedingt im Körper des sich entwickelnden Kindes befinden, damit bestimmte Programme über Jahre hinweg weiterlaufen.

Bei den Zellen wurde eine innere „Uhr“ entdeckt

Um zu überprüfen, ob die zellulären Veränderungen tatsächlich dem verstrichenen Zeitraum entsprechen, untersuchte das Team einen weiteren Indikator – die DNA-Methylierung.

Die Methylierung besteht aus chemischen Markierungen auf der DNA, deren Muster sich im Laufe des Lebens allmählich verändert. Auf der Grundlage dieser Veränderungen erstellen Wissenschaftler sogenannte epigenetische Uhren, mit denen sich das biologische Alter von Geweben bestimmen lässt.

Bei den Organoiden stimmte das anhand dieser molekularen Merkmale berechnete Alter gut mit der Zeit überein, die sie tatsächlich im Labor verbracht hatten. Darüber hinaus ähnelten die Veränderungen den Alterungsprozessen, die in echtem menschlichem Hirngewebe beobachtet werden.

Genau aus diesem Grund stellen die Autoren fest, dass Organoide in der Lage sind, „den Lauf der Zeit festzuhalten“.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass eine kleine Zellansammlung die Jahre in irgendeiner Weise wahrnimmt.

Die „Aufzeichnung“ erfolgt auf der Ebene des molekularen Zustands der Zellen.

Das seltsamste Experiment begann mit der Vermischung junger und alter Zellen

Um herauszufinden, ob Zellen tatsächlich Informationen über ihre Vergangenheit speichern, führten die Forscher ein Experiment mit chimären Organoiden durch.

Sie nahmen Vorläuferzellen von Nervenzellen unterschiedlichen Alters und brachten sie in ein gemeinsames, junges Kulturmedium ein.

Die logische Frage lautete: Wenn man eine alte Zelle wieder in eine Umgebung mit sehr jungen Zellen zurückbringt, beginnt sie dann ihre Entwicklung von Neuem?

Die Antwort lautete „nein“.

Die jungen Zellen durchliefen weiterhin die frühen Entwicklungsstadien.

Die alten Zellen verhielten sich unter denselben Bedingungen jedoch anders.

Die alten Zellen weigerten sich, von vorne zu beginnen

Vorläuferzellen, die bereits etwa 9–12 Monate in den Organoiden verbracht hatten, behielten die Fähigkeit, erneut Neuronen zu bilden.

Sie kehrten jedoch nicht zu den frühen Nervenzelltypen zurück.

Stattdessen begannen sie bereits nach etwa zwei Wochen, spätere Neuronentypen zu bilden, deren Entstehung unter normalen Bedingungen mehr als zwei Monate dauert.

Das heißt, die neue Umgebung hat die Entwicklungsgeschichte der Zelle nicht ausgelöscht.

Die Autoren beschreiben dies als die Fähigkeit, bereits durchlaufene Phasen „in Erinnerung zu behalten“: Die Zelle schien zu wissen, dass sie bestimmte Entwicklungsstadien nicht mehr wiederholen musste.

Genau dieser Teil der Untersuchung verlieh der Arbeit ihren ungewöhnlichen Titel – Organoide zeichnen nicht nur den Zeitverlauf auf, sondern bewahren auch die „Erinnerung“ an ihre Entwicklung.

Es handelt sich hierbei nicht um ein Gedächtnis im menschlichen Sinne

Das Wort „Gedächtnis“ kann hier leicht missverstanden werden.

Zellen erinnern sich nicht an Ereignisse, Menschen oder daran, was vor einem Monat mit ihnen geschah.

Es handelt sich um das „Entwicklungsgedächtnis“ (developmental memory).

Frühere Veränderungen in der Genaktivität und der epigenetischen Organisation versetzen die Zelle in einen bestimmten Zustand. Daher wird sie nach einer Veränderung der Umgebungsbedingungen biologisch nicht wieder „neu geboren“.

Die Vergangenheit bleibt in ihrem molekularen Programm gespeichert.

Dies unterscheidet sich grundlegend von dem Gedächtnis, das das menschliche Nervensystem bereitstellt.

Die Organoide bewahrten lebende Neuronen über Jahre hinweg auf

Ein weiteres technisches Problem bei Langzeitversuchen war die Überlebensfähigkeit der Neuronen.

Im Zuge der Alterung der Kulturen ging ein Teil der Nervenzellen nach und nach verloren. Die Forscher mussten die Kulturbedingungen optimieren, um die exzitatorischen Neuronen deutlich länger am Leben zu erhalten, als dies zuvor möglich war.

Infolgedessen konnten die Organoide verschiedene Zelltypen erhalten und ihre Entwicklung über mehrere Jahre hinweg fortsetzen. Genau dies ermöglichte es den Wissenschaftlern erstmals, ein detailliertes molekulares Bild eines derart langen Entwicklungszeitraums menschlichen Nervengewebes außerhalb des Körpers zu gewinnen.

Harvard bezeichnet das Ergebnis als neuen Rekord bei der Langzeitkultivierung menschlicher Gehirnorganoide.

Warum werden Gehirnzellen fünf Jahre lang kultiviert?

Das Hauptziel solcher Forschungen ist nicht die Schaffung eines künstlichen menschlichen Gehirns.

Die Wissenschaftler benötigen ein Modell jener Entwicklungsstadien, die beim Menschen experimentell praktisch nicht zu beobachten sind.

Besonders komplex ist die Zeit nach der Geburt. Es ist offensichtlich unmöglich, Proben von gesundem kindlichem Hirngewebe zu verschiedenen Entwicklungszeitpunkten zu gewinnen, und Tiermodelle können das langsame Reifetempo menschlicher Neuronen nicht vollständig nachbilden.

Ein Organoid, das sich nicht über einige Monate, sondern über mehrere Jahre hinweg entwickelt, eröffnet die Möglichkeit, Prozesse zu beobachten, die bisher für Laborexperimente nahezu unzugänglich waren.

Perspektivisch könnten solche Systeme dazu genutzt werden, zu untersuchen, wie im Laufe der Entwicklung Veränderungen entstehen, die mit verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung stehen.

Die neue Studie liefert jedoch keine direkten Beweise für Autismus, Schizophrenie oder andere Erkrankungen. Sie schafft in erster Linie ein Modell, mit dessen Hilfe solche Fragen untersucht werden können.

Lässt sich die Entwicklung von Gehirnzellen beschleunigen?

Das Experiment mit der Vermischung alter und junger Zellen eröffnet eine weitere interessante Möglichkeit.

Sollten Wissenschaftler lernen, die innere Zeit der Zellen zu steuern, könnten bestimmte Entwicklungsstadien, auf die man derzeit Monate oder Jahre warten muss, theoretisch deutlich schneller erreicht werden.

In dem Chimären-Experiment haben alte Zellen bereits gezeigt, dass sie in der Lage sind, schnell in spätere Entwicklungsstadien überzugehen, sofern sie die vorhergehenden Phasen bereits früher durchlaufen haben.

Bislang handelt es sich hierbei um eine grundlegende Beobachtung und nicht um eine ausgereifte Technologie zur beschleunigten Züchtung von menschlichem Nervengewebe.

Sie zeigt jedoch, dass die biologische Zeit der Zellen nicht allein durch die äußere Umgebung bestimmt wird.

Ist es möglich, solche Organoide über Jahrzehnte hinweg zu züchten?

Die neue Studie liefert noch keine Antwort darauf.

Die in „Nature“ veröffentlichte detaillierte Zeitreihe umfasst die Entwicklung der Organoide über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren, wobei die Forscher selbst die Kulturen länger als fünf Jahre aufrechterhalten konnten.

Bislang weiß niemand, wie lange solches Gewebe theoretisch bei ständiger Versorgung bestehen kann.

Ein Organoid verfügt nicht über einen Organismus, der als Ganzes altert, erkrankt und schließlich stirbt. Andererseits unterliegt die künstliche Kultur eigenen Einschränkungen: der Nährstoffversorgung, der Anhäufung von Schäden und der Überlebensfähigkeit einzelner Zelltypen über einen langen Zeitraum.

Daher bleibt die Frage nach der maximalen Lebensdauer solcher Systeme vorerst offen.

Ein „Gehirn in der Petrischale“ haben die Wissenschaftler jedoch noch nicht geschaffen

Dies ist vor dem Hintergrund des spektakulären Ergebnisses besonders wichtig.

Ein Organoid ist ein Modell einzelner Aspekte der Entwicklung der Großhirnrinde und keine kleine Kopie des menschlichen Gehirns.

Es verfügt nicht über die gesamte Struktur des Gehirns, hat keine vollständige Verbindung zum Körper und zu den Sinnesorganen und erhält nicht jenen Informationsfluss, der ein echtes Gehirn nach der Geburt prägt.

Die Autoren der Studie weisen zudem darauf hin, dass künftige Modelle den Einfluss sensorischer Aktivität und anderer Körpergewebe auf die Entwicklung des Nervensystems berücksichtigen müssen.

Daher ist das Ergebnis der Arbeit ohne spekulative Interpretationen weitaus interessanter: Selbst isolierte menschliche Nervenzellen sind in der Lage, über Jahre hinweg einem erstaunlich lang anhaltenden inneren Entwicklungsprogramm zu folgen und die molekulare Aufzeichnung der bereits vergangenen Zeit zu bewahren.

Quelle

Studie:„Human brain organoids record the passage of time over multiple years“.

Autoren: Irene Faravelli, Noelia Antón-Bolaños, Anqi Wei und Mitautoren; leitende Autorin: Paola Arlotta.

Zeitschrift: Nature, 2026.