Wissenschaftler haben eine alternde Leber dazu gebracht, teilweise wieder in einen jugendlichen Zustand zurückzukehren

Besonders eindrucksvoll waren die Ergebnisse der Genaktivitätsanalyse. Von 3.313 Veränderungen, die mit der Alterung der Leber in Verbindung standen, kehrten sich 791 – fast 24 % – nach der Behandlung wieder um. Dies bedeutet jedoch nicht, dass sich die Leber „um 24 % verjüngt“ habe: Es handelt sich lediglich um Veränderungen in der Expression einer bestimmten Gruppe von Genen. Zudem wurde das Experiment an alten Mäusen mit einer hohen Dosis des gereinigten Wirkstoffs durchgeführt und nicht an Menschen, die Orangen verzehrten.

Den alten Mäusen wurde fünf Monate lang eine Verbindung aus Zitrusfrüchten verabreicht

Die Studie wurde von einem Team der Nationalen Universität Yan-Min Jiaotong und anderer wissenschaftlicher Einrichtungen in Taiwan durchgeführt.

Das Interesse der Wissenschaftler galt Hesperetin – einem pflanzlichen Flavonoid, das vor allem in Zitrusfrüchten vorkommt. Zuvor hatte dieselbe Forschungsgruppe bereits bei alten Mäusen dessen Einfluss auf bestimmte Alterungsmerkmale und auf die Aktivität des Cisd2-Gens nachgewiesen. Die neue Studie befasste sich direkt mit der Alterung der Leber und dem molekularen Wirkmechanismus.

Das Experiment begann, als die männlichen Mäuse 21 Monate alt waren – für Labortiere ist dies bereits ein fortgeschrittenes Alter. In den folgenden fünf Monaten erhielten sie über das Futter Hesperetin in einer Dosis von 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die alten Mäuse der Kontrollgruppe erhielten dasselbe Futter ohne den Wirkstoff.

Anschließend wurde der Zustand ihrer Leber sowohl mit dem der älteren Kontrolltiere als auch mit dem junger Mäuse verglichen.

In der Leber waren weniger Fett, Entzündungen und Narbengewebe zu beobachten

Mit zunehmendem Alter zeigten die Lebern der Mäuse gleich mehrere charakteristische Veränderungen: Es kam zu einer Fettansammlung, zu verstärkten Entzündungsprozessen und Fibrose, und die Blutwerte, die auf eine Schädigung des Organs hindeuten, verschlechterten sich.

Nach der Verabreichung von Hesperetin waren viele dieser Anzeichen weniger ausgeprägt.

Die Forscher untersuchten die Zellen zudem mittels Elektronenmikroskopie. Bei den älteren Tieren waren die Mitochondrien – zelluläre Strukturen, die für die Energieproduktion zuständig sind – sowie das endoplasmatische Retikulum, das an der Synthese und Verarbeitung von Proteinen beteiligt ist, geschädigt.

Nach der Behandlung ähnelte ihre Struktur eher dem bei jungen Tieren beobachteten Zustand. Die Autoren bezeichnen das Ergebnis als Verringerung der altersbedingten Leberpathologie und nicht als vollständige Rückkehr des Organs in einen jugendlichen Zustand.

Fast ein Viertel der altersbedingten Genveränderungen kehrte sich um

Anschließend analysierten die Wissenschaftler die RNA der Leber, um zu untersuchen, wie sich die Aktivität Tausender Gene verändert.

Sie maßen die Expression von 10.224 Genen und verglichen zunächst junge Mäuse mit alten. Insgesamt identifizierten die Forscher 3.313 Gene, deren Aktivität sich mit zunehmendem Alter signifikant unterschied.

Nach der Verabreichung von Hesperetin änderte sich die Aktivität von 791 dieser Gene – 23,9 % – in eine Richtung, die dem Alterungsprozess entgegenwirkt.

Auf der Ebene des gesamten Transkriptoms, also der Gesamtheit der aktiven Gene, verschob sich auch das Profil der Leber der behandelten alten Mäuse in Richtung des Profils junger Tiere.

Dies ist einer der aussagekräftigsten Aspekte der Studie, doch ist es wichtig, die Zahl von 23,9 % richtig zu verstehen. Die Wissenschaftler haben keinen einheitlichen „Alterungsgrad“ der Leber gemessen und auch nicht nachgewiesen, dass das Organ um ein Viertel jünger geworden ist. Sie stellten fest, dass sich fast ein Viertel der festgestellten altersbedingten Veränderungen der Genexpression in die entgegengesetzte Richtung gewendet hat.

Die Wissenschaftler haben einen molekularen „Schalter“ entdeckt

Die Autoren versuchten zudem zu verstehen, warum ein solcher Effekt überhaupt auftritt.

Im Zentrum des Mechanismus stand das Gen Cisd2. Es ist an der Aufrechterhaltung der normalen Funktion der Mitochondrien, des Kalziumstoffwechsels und des zellulären Gleichgewichts beteiligt. In Versuchen an Mäusen wurde eine verminderte Cisd2-Aktivität zuvor mit beschleunigter Alterung in Verbindung gebracht, während die Aufrechterhaltung eines hohen Expressionsniveaus dieses Gens mit einer langsameren altersbedingten Verschlechterung des Gewebes assoziiert wurde.

Mit zunehmendem Alter sank der Cisd2-Spiegel in der Leber. Hesperetin trug dazu bei, diesen wiederherzustellen.

Gemäß dem von den Autoren vorgeschlagenen Wirkmechanismus interagiert die Substanz mit dem Protein Hmgcs2 und stabilisiert dieses. Anschließend interagiert Hmgcs2 mit dem Regulator Pparα, und der gebildete Komplex fördert die Aktivierung von Cisd2.

Daraus ergibt sich folgende Kette:

Hesperetin → Hmgcs2 → Pparα → Cisd2 → Schutz der Leberzellen.

Gerade die Aufklärung dieser Abfolge betrachten die Autoren als eine der wichtigsten Erkenntnisse ihrer Arbeit.

Ohne Cisd2 schwächte sich die Wirkung drastisch ab

Um zu überprüfen, ob Cisd2 tatsächlich eine zentrale Rolle spielt, führten die Forscher ein zusätzliches Experiment durch.

Sie verwendeten Mäuse, bei denen dieses Gen in den Leberzellen gezielt ausgeschaltet worden war. Auch diesen Tieren wurde Hesperetin verabreicht.

Die Wirkung erwies sich als deutlich schwächer.

Genetische und Transkriptomdaten zeigten, dass der Großteil der schützenden Wirkung der Substanz gerade vom Vorhandensein von Cisd2 abhängt. Dies verleiht der Arbeit mehr Gewicht als einer einfachen Studie nach dem Muster „Substanz verabreicht – Zustand verbessert“: Die Wissenschaftler konnten experimentell in den vermuteten Wirkmechanismus eingreifen und zeigen, dass das Ergebnis ohne eines seiner Schlüsselelemente erheblich geringer ausfällt.

Ein ähnlicher altersbedingter Zusammenhang wurde auch beim Menschen festgestellt

Die Forscher untersuchten zudem nicht-tumoröses menschliches Lebergewebe.

Mit zunehmendem Alter nahm darin die Expression von PPARα und CISD2 ab, wobei höhere Konzentrationen des einen mit höheren Konzentrationen des anderen einhergingen. Dies steht im Einklang mit der bei Mäusen entdeckten molekularen Kette.

Hier liegt jedoch eine grundsätzliche Grenze der Studie.

Die Menschen wurden nicht mit Hesperetin behandelt.

Die menschlichen Proben zeigen lediglich, dass bestimmte Elemente des untersuchten Mechanismus in der menschlichen Leber vorhanden sind und sich mit zunehmendem Alter verändern. Sie beweisen nicht, dass die Einnahme von Hesperetin die menschliche Leber in ähnlicher Weise „verjüngen“ kann.

Sollte man mehr Zitrusfrüchte essen?

Eine weitere verlockende, aber falsche Schlussfolgerung wäre der Versuch, die Studie als Empfehlung für den vermehrten Verzehr von Zitrusfrüchten zu interpretieren.

Hesperetin gehört tatsächlich zu den Flavonoiden, die in Orangen und anderen Zitrusfrüchten vorkommen. Doch die Mäuse im Experiment haben keine Orangen gefressen, um die wirksame Dosis zu erhalten. Sie erhielten täglich eine standardisierte Menge des gereinigten Wirkstoffs – 100 mg/kg Körpergewicht.

Das ist ein sehr wesentlicher Unterschied.

Die Menge des Wirkstoffs, die über normale Lebensmittel in den Körper gelangt, sowie dessen Form und Bioverfügbarkeit unterscheiden sich von der experimentellen Verabreichung der gereinigten Verbindung.

Eine frühere Studie desselben Teams schätzte 100 mg/kg bei Mäusen bei einer standardmäßigen artenübergreifenden Dosisumrechnung auf etwa 491 mg pro Tag für einen Menschen mit einem Körpergewicht von 60 kg. Eine solche mathematische Umrechnung bedeutet jedoch nicht, dass diese Dosis für den Menschen wirksam oder sicher ist: Hierfür sind eigene klinische Studien erforderlich.

Daher lassen sich aus der vorliegenden Studie weder Rückschlüsse auf den Nutzen großer Mengen von Orangen noch auf die Notwendigkeit der Einnahme von Hesperetin-Präparaten ziehen.

Von einem „Heilmittel gegen die Alterung der Leber“ ist man noch weit entfernt

Die Studie weist einige gravierende Einschränkungen auf.

Das wichtigste Ergebnis wurde an Mäusen erzielt, wobei das Hauptversuch an männlichen Tieren durchgeführt wurde. Der menschliche Organismus könnte Hesperetin anders verwerten, darauf reagieren und die entsprechenden molekularen Signalwege regulieren.

Zudem zeigt die Studie zwar eine Verbesserung einer Reihe molekularer, biochemischer und struktureller Merkmale der Leberalterung, jedoch nicht die vollständige Umwandlung eines gealterten Organs in ein in jeder Hinsicht junges.

Und schließlich ist die „Verjüngung“ der Genexpression nicht gleichbedeutend mit einer nachgewiesenen Verlängerung der Lebenserwartung des Menschen oder einem Schutz vor altersbedingten Lebererkrankungen.

Die Autoren formulieren ihre Schlussfolgerungen daher vorsichtiger: Der entdeckte Signalweg Hmgcs2–Pparα–Cisd2 könnte als Ziel für die Entwicklung künftiger Medikamente oder anderer Interventionen dienen, die auf die altersbedingte Verschlechterung der Leberfunktion abzielen.

Warum das Ergebnis dennoch interessant ist

Die Alterung der Leber geht mit Störungen des Energiestoffwechsels, Fettansammlungen, chronischen Entzündungen und einer Verschlechterung der Funktionsfähigkeit zellulärer Strukturen einher. Das Alter erhöht zudem das Risiko für metabolische Lebererkrankungen.

Die neue Studie ist insofern interessant, als die Forscher nicht nur eine äußerlich erkennbare Verbesserung mehrerer Parameter erzielten, sondern auch den vermuteten molekularen Signalweg von Hesperetin zum Cisd2-Gen nachverfolgten – und diesen Signalweg anschließend genetisch unterbrachen, woraufhin sich die Wirkung abschwächte.

Daher ist die präziseste Schlussfolgerung zugleich recht beeindruckend: Bei bereits alten Mäusen gelang es durch einen Eingriff in einer späten Lebensphase, bestimmte altersbedingte Veränderungen der Leber teilweise in Richtung des Zustands junger Tiere umzukehren.

Ob derselbe Ansatz auch beim Menschen funktioniert, ist bislang unbekannt.

Quelle

Studie:„Hesperetin activates the Hmgcs2-Pparα-Cisd2 signaling axis and delays liver aging“.

Autoren: Zhao-Qing Shen, Tsai-Wen Teng, Yi-Long Huang, Jinq-Chyi Lee, Cheng-Heng Kao, Tsai-Yu Tzeng, Chien-Yi Tung, Wei-Cheng Huang, Chun-Wei Tung, Shiu-Feng Huang, Ting-Fen Tsai.

Zeitschrift: npj Aging. Veröffentlicht am 12. August 2026.