Warum die frühen Stunden des Tages besonders gefährlich für unsere Gesundheit sein können

Forscher am Weizmann Institute of Science in Israel haben eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen gefunden.

In einer Studie, die in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlicht wurde, fanden die Wissenschaftler heraus, dass eine Schlüsselkomponente unserer zirkadianen Rhythmen - die interne 24-Stunden-Molekularuhr, die in jeder Zelle läuft - auch die Reaktion des Körpers auf Sauerstoffmangel reguliert. Diese Komponente, die im Laufe des Tages variiert, kann den Zeitpunkt von Krankheiten beeinflussen, die mit dem Sauerstoffzyklus des Körpers zusammenhängen.

Die Rolle von Sauerstoff und der inneren Uhr

Als Lebewesen sind wir extrem abhängig von unserer Fähigkeit, Sauerstoffmangel zu erkennen und darauf zu reagieren. Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2019 wurde für die Entdeckung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1-alpha (HIF-1α) verliehen, ein Schlüsselprotein, das bestimmt, wie Zellen auf Sauerstoffmangel reagieren. Unter normalen Sauerstoffbedingungen ist HIF-1α instabil und wird schnell abgebaut, aber unter Sauerstoffmangel stabilisiert es sich und aktiviert Gene, die bei der Anpassung an Hypoxie helfen.

HIF-1α ist jedoch nicht das einzige wichtige Element. Das Team von Professor Usher, zu dem auch die Doktorandin Vaishnavi Dandavate und Dr. Nityananda Bolshette gehören, fand heraus, dass das Protein BMAL1, eine Schlüsselkomponente unserer zirkadianen Uhr, ebenfalls eine Schlüsselrolle bei der Reaktion auf Sauerstoffmangel spielt. Es ist für die Stabilisierung und Aktivierung von HIF-1α erforderlich.

Außerdem wirkt BMAL1 nicht nur zusammen mit HIF-1α, sondern löst auch unabhängig davon die Mechanismen des Körpers zur Bekämpfung von Sauerstoffmangel aus. Dies könnte erklären, warum die Reaktion des Körpers auf Hypoxie und damit verbundene Krankheiten im Laufe des Tages variiert.

Eichhörnchen bei Tag und bei Nacht

Zuvor hatte Ashers Labor entdeckt, dass das Lebergewebe zu verschiedenen Tageszeiten unterschiedlich auf Sauerstoffmangel reagiert. Um dieses Verständnis zu vertiefen, schufen sie drei Gruppen von genetisch veränderten Mäusen, deren Lebern entweder HIF-1α, BMAL1 oder beide Proteine fehlten.

Als der Sauerstoffgehalt reduziert wurde, stellte sich heraus, dass sich das HIF-1α-Protein ohne BMAL1 nicht wie üblich anreicherte. Dies zeigte, dass beide Proteine, einzeln und zusammen, für die genetische Reaktion auf Hypoxie verantwortlich sind.

Professor Asher sagte: "Der von uns entdeckte Mechanismus ist wahrscheinlich die wichtigste Art und Weise, wie Säugetiere mit Sauerstoffmangel zurechtkommen. Unsere Ergebnisse haben uns geholfen zu verstehen, dass die zirkadiane Uhr nicht nur auf Hypoxie reagiert, sondern auch aktiv Mechanismen auslöst, um mit ihr fertig zu werden.

Überraschenderweise hatten Mäuse ohne beide Proteine eine niedrige Überlebensrate bei Sauerstoffmangel, insbesondere bei Dunkelheit. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination von HIF-1α und BMAL1 eine wichtige Rolle in Abhängigkeit von der Tageszeit spielt.

Neue Entdeckungen und zukünftige Behandlungen

Weitere Studien zeigten, dass die Todesursache bei diesen Mäusen nicht die Leber war, sondern eine Abnahme der Fähigkeit der Lunge, Sauerstoff aufzunehmen. Dies ähnelt dem hepatopulmonalen Syndrom bei Menschen mit Lebererkrankungen, bei dem die Erweiterung der Blutgefäße in der Lunge die Sauerstoffsättigung verringert.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Mäuse eine erhöhte Produktion von Stickstoffmonoxid in der Lunge aufwiesen, was eine Erweiterung der Blutgefäße zur Folge hatte und die Effizienz der Sauerstoffversorgung verringerte.

Prof. Asher fügte hinzu: "Wir wissen noch nicht, wie sich Leberschäden auf die Lungenfunktion auswirken, aber unsere Ergebnisse deuten auf eine Gruppe von Proteinen hin, die möglicherweise das Bindeglied zwischen beiden sind. Wenn diese Proteine auch beim Menschen an diesem Prozess beteiligt sind, könnten sie ein Ziel für zukünftige Therapien sein.

Quelle: Vaishnavi Dandavate et al, Hepatic BMAL1 and HIF1α regulate a time-dependent hypoxic response and prevent hepatopulmonary-like syndrome, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.07.003

Informationen zur Zeitschrift: Cell Metabolism