Durchbruch in der Onkologie: Neuer Ansatz macht Brustkrebs empfindlich für Immuntherapie

Auf diesen Subtyp entfallen etwa 70 % aller Brustkrebserkrankungen und es ist der Subtyp, der trotz der Verfügbarkeit einer wirksamen Hormontherapie und gezielter Therapien die meisten Todesfälle verursacht.

Bisher hat die Immuntherapie bei diesen Tumoren kaum funktioniert und war auch nur für eine kleine Gruppe von Patientinnen mit niedrigen Östrogenrezeptorwerten zugelassen. Die neue Arbeit, die im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde, zeigt einen Weg auf, wie man diese Tumore für das Immunsystem "erleuchten" und sie anfällig für Immunangriffe machen kann.

Wie der Östrogenrezeptor Tumoren hilft, sich zu verstecken

Die Autoren der Studie analysierten offene Daten aus klinischen Studien und zeigten: Der Östrogenrezeptor spielt eine Schlüsselrolle bei der Strategie des Tumors, sich der Immunantwort zu entziehen. Seine Aktivität hindert Immunzellen am Eindringen in den Tumor und macht die Immuntherapie unwirksam.

Wird der Östrogenrezeptor jedoch blockiert, werden die LCOR- und Interferon-Signalwege aktiviert, Faktoren, die mit den Mechanismen der Antigenpräsentation auf der Zelloberfläche zusammenhängen. Mit anderen Worten, die Tumorzelle wird für das Immunsystem 'sichtbarer'.

Das Team hat daraufhin ein präklinisches Tiermodell entwickelt, das diesen Schutzmechanismus bestätigt. Sie fanden auch heraus, dass das Molekül LCOR, das in früheren Experimenten bei dreifach negativem Brustkrebs die Wirkung der Immuntherapie verstärkte, vom Östrogenrezeptor in luminalen Tumoren buchstäblich "gekapert" wird und nicht voll funktionieren kann.

"Der Östrogenrezeptor bindet LCOR und hindert ihn daran, das Antigen-präsentierende System zu aktivieren, wodurch der Tumor für das Immunsystem unsichtbar bleibt", erklärt der Leiter der Arbeit, Dr. Toni Sella-Terraza, Koordinator des Labors für Krebsstammzellen und Metastasendynamik am Hospital del Mar Research Institute.

Zwei Strategien, um den Tumor sichtbar zu machen

Um diesen Mechanismus zu umgehen, testeten die Forscher zwei Strategien in präklinischen Modellen.

1. Eine Kombination aus Hormontherapie, LCOR und Immuntherapie.
   LCOR und Immuntherapie wurden mit Östrogenrezeptor-Inhibitoren (endokrine Therapie) kombiniert, die bereits zur Behandlung von luminalem Brustkrebs eingesetzt werden.
   "Normalerweise ist die Östrogensignalisierung dominant und hindert LCOR daran, seine Funktionen zu entfalten. Wenn wir diese Signalübertragung mit einer Anti-Östrogen-Therapie unterbrechen, aktiviert LCOR die Antigenpräsentation und öffnet den Weg für eine Immuntherapie", erklärt der Forscher José Ángel Palomeque.

2. Erstellung einer modifizierten Version von LCOR.
   Die Wissenschaftler entwickelten eine modifizierte Form des Proteins, LCOR LSKAA, das nicht mehr an den Östrogenrezeptor binden kann. Durch diese Modifikation kann LCOR dem blockierenden Einfluss des Rezeptors "entkommen" und die für den Angriff auf das Immunsystem erforderlichen Mechanismen effektiver einschalten.

Das Labor für RNAi-Therapeutika des Hospital del Mar macht sich diese Entwicklungen bereits zunutze, indem es experimentelle Versionen von modifiziertem LCOR in Form von RNAi-Therapeutika in Kombination mit einer Immuntherapie herstellt. Ein separates Spin-off-Projekt von VIOLET Pharmaceuticals wird ähnliche Ansätze in Form von zukünftigen Medikamenten entwickeln.

Was dies für Patientinnen bedeutet

Laut Dr. João Albanel, Leiter der Onkologie am Mar Hospital und Direktor des Onkologieprogramms des Instituts, "öffnet diese Studie die Tür zu einer neuen Strategie, um diesen Subtyp von Brustkrebs für eine Immuntherapie empfänglich zu machen".

Das Ziel des Teams ist es, den modifizierten LCOR in eine vollständige Therapie umzuwandeln, die in klinischen Studien an Patientinnen mit östrogen-positiven Tumoren getestet werden kann. Gegenwärtig ist es das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren, das die Immuntherapie bei den meisten dieser Patientinnen effektiv "ausschaltet".